你生病了，但你和你的醫(yī)生都不知道哪種治療方法有效。你寧愿做些什么?嘗試五種不同的藥物?一次又一次，直到你找到一種治療疾病而沒有嚴(yán)重的副作用，或服用一種保證有效的藥物?當(dāng)然，你會(huì)選擇有效的那種藥物。

　　但是現(xiàn)在，沒有辦法確定某一特定藥物會(huì)完全符合你的特定情況。但是有一天，在你服用這種藥物之前，它可以在一個(gè)小到足以裝入你口袋的版本中進(jìn)行測試。

　　通過對(duì)目前世界各地實(shí)驗(yàn)室正在開發(fā)的技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，你將能夠?qū)崿F(xiàn)這些微型副本。這些片上器官器件通常在塑料或橡膠基材上制成，而不是硅基板上，它們含有活細(xì)胞。這些細(xì)胞培養(yǎng)起來，形成一個(gè)三維的人工生長組織，通常被稱為類器官，它像人體器官一樣運(yùn)作，但是在立方毫米的范圍內(nèi)。肝臟類器官可能具有足以代謝止痛藥乙酰氨基酚的功能。肺類器官可以模擬呼吸。

　　一個(gè)類器官本身是有其作用的，但在你的身體中，沒有一個(gè)器官能孤立地工作。你的器官在不斷地交流。你的神經(jīng)系統(tǒng)向其他器官發(fā)出命令來調(diào)節(jié)它們的行為;你的心臟泵血到其他器官，以提供氧氣和營養(yǎng);胰腺產(chǎn)生胰島素，告訴你需要攝入多少葡萄糖。我們無法確切知道新藥的真正治療價(jià)值或其副作用，除非我們能夠在比一個(gè)器官更復(fù)雜的系統(tǒng)中測試它。因此，研究人員，包括哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓布萊根婦女醫(yī)院的研究小組，一直在開發(fā)基于芯片的系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有多個(gè)類器官系統(tǒng)，具有微型心臟、小型肝臟，甚至是基本大腦的系統(tǒng)。其中許多都是3D打印的，并且都通過微流體泵和通道的循環(huán)系統(tǒng)連接。

　　今天，科學(xué)家正在使用這些系統(tǒng)來弄清楚藥物如何在體內(nèi)發(fā)揮作用，尋找新療法，以及了解癌癥如何傳播等等。但總有一天，研究人員將能夠在這些系統(tǒng)中使用你自己的細(xì)胞來預(yù)測藥物在你身上的作用以及如何抵抗癌癥。這很重要，因?yàn)橥瑯拥乃幬飳?duì)你的影響或副作用可能與對(duì)其他人不一樣，甚至是你自己家庭中的某個(gè)人。關(guān)于相對(duì)普通的藥物是如何起作用的確存在許多謎團(tuán)，而且一些暢銷藥物只對(duì)那些處方藥物的一小部分起作用。

　　要想制造出能夠解決這些謎題的人類專用系統(tǒng)，需要干細(xì)胞研究和生物制造方面的進(jìn)步，但這種最具特色的個(gè)人化醫(yī)療方法肯定就在眼前。

　　第一個(gè)片上器官系統(tǒng)是在21世紀(jì)初創(chuàng)建的，用于研究藥物的相互作用。它們稱為微細(xì)胞培養(yǎng)類似物(microCCAs)，由活細(xì)胞組成，活細(xì)胞要么位于表面，要么嵌入水凝膠的三維基質(zhì)中，并通過以數(shù)百微米為單位的通道與流體流動(dòng)相連接。

　　從那時(shí)起，該技術(shù)的范圍和復(fù)雜性都在增長。今天的設(shè)備由多種類型的細(xì)胞組成，它們現(xiàn)在非常接近地模擬它們所代表的器官的一些內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)和功能。雖然microCCA的術(shù)語有點(diǎn)不固定，但我們稱之為微生理系統(tǒng)。

　　讓正確類型的細(xì)胞在正確的位置生存，需要在多個(gè)尺度上精確控制許多變量。在人體體內(nèi)，構(gòu)成原子尺度功能組織的生物分子將自身組裝成納米級(jí)大分子。然后那些大分子產(chǎn)生微米級(jí)構(gòu)建塊，然后產(chǎn)生組織和器官。例如，當(dāng)你的身體構(gòu)成一個(gè)肝臟時(shí)，它會(huì)組合幾種類型的細(xì)胞。主要的肝細(xì)胞，稱為肝細(xì)胞，與肝星狀細(xì)胞(除非肝臟受損而處于休眠狀態(tài))和庫普弗細(xì)胞(它們是生活在肝臟中的免疫系統(tǒng)細(xì)胞)組裝在一起。這些細(xì)胞一起形成稱為小葉的六邊形組織單位。小葉包含分泌膽汁用于消化的導(dǎo)管，以及輸送氧氣，去除CO2并攜帶由胃腸系統(tǒng)吸收的物質(zhì)以供肝臟代謝的血管。小葉緊密堆積在一起，形成肝臟的宏觀結(jié)構(gòu)。

　　在芯片上復(fù)制如此復(fù)雜的組織及其相關(guān)的生物功能并非易事，但這是可以做到的。為了重現(xiàn)肝小葉的六邊形微結(jié)構(gòu)，研究人員采用了芯片制作技術(shù)光刻技術(shù)。肝細(xì)胞可以封裝在生物相容的光敏水凝膠中，這是一種由親水的分子鏈組成的物質(zhì)，當(dāng)暴露在合適的光線下時(shí)，它會(huì)結(jié)合成一張網(wǎng)。這些細(xì)胞被裝載到一個(gè)特別設(shè)計(jì)的毫升級(jí)的容器中，一個(gè)重復(fù)的幾百微米寬的六角形光模式投射到它們上面，固定水凝膠并將細(xì)胞固定在適當(dāng)位置。

　　三維生物打印技術(shù)是另一種很有前途的技術(shù)，它可以將細(xì)胞集合轉(zhuǎn)化為有組織的類有機(jī)物。這與3D打印類似，不同之處在于最終結(jié)構(gòu)是活組織。從根本上說，你只是擠出或以其他方式打印出一種“生物墨水”的圖案——也就是說，在光敏水凝膠前驅(qū)體中的細(xì)胞——然后用光照射固定圖案。但實(shí)際上，它比那更復(fù)雜。細(xì)胞是敏感的，它們有時(shí)會(huì)強(qiáng)烈地對(duì)機(jī)械力作出反應(yīng)，例如純粹的壓力。因此必須小心控制打印機(jī)的流速和其他參數(shù)。

　　水凝膠的正確混合很重要。例如，歐洲科學(xué)家最近制作了一個(gè)三維生物打印的迷你腦類器官。為了探索一種癌癥細(xì)胞是如何侵入大腦的，探究人員給微型大腦植入了一個(gè)腫瘤。墨水的混合是至關(guān)重要的。它必須足夠濃才能使器官及其腫瘤在固定到位之前形成一個(gè)形狀。一旦它被固定，凝膠必須形成足夠大的孔，以使腫瘤細(xì)胞與普通的駐留大腦的免疫細(xì)胞相通。

　　利用3D生物打印，光刻和一系列其他技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了各種類器官，它們?cè)谌梭w中復(fù)制了與之對(duì)應(yīng)的某些功能——吸收營養(yǎng)的腸道、侵襲其他組織的癌癥、收縮的心肌，甚至是吸入香煙的肺。

　　但是當(dāng)你將類器官連接在一起時(shí)，真正的價(jià)值就來了?？的螤柎髮W(xué)的邁克爾舒勒小組在一個(gè)閉合循環(huán)的單個(gè)芯片上建立了一個(gè)微生理系統(tǒng)，其中包含三種類型的類器官：肝臟、骨髓和結(jié)腸腫瘤。研究人員用它來檢測一種有幾十年歷史的抗癌藥物5-氟尿嘧啶(或5-FU)的代謝。當(dāng)口服5-氟尿嘧啶時(shí)，它的作用是有限的，因?yàn)閷?shí)際到達(dá)腫瘤的量是無法預(yù)測的。為了解決這一問題，研究人員開發(fā)了一種更穩(wěn)定的分子，使身體代謝成為活性藥物。Tegafur是5-FU的這些前藥之一。

　　Tegafur本身對(duì)患者或癌癥沒有毒性。但是當(dāng)被肝臟中的酶代謝時(shí)，它對(duì)抗癌癥變得有效并且在體內(nèi)保持活性比口服5-FU更長。利用肝癌-結(jié)腸癌-骨髓系統(tǒng)，研究人員設(shè)法重現(xiàn)了肝臟代謝Tegafur的方式。正如預(yù)期的那樣，Tegafur本身并沒有損害結(jié)腸癌類器官，而在肝臟代謝后，改性藥物對(duì)其來說是致命的。它對(duì)肝臟類器官和骨髓類器官都有很大的毒性。該實(shí)驗(yàn)是首次展示多器官系統(tǒng)如何重現(xiàn)人類對(duì)藥物反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)之一。

　　將多個(gè)類有機(jī)物連接在一起是一件棘手的事情。由于這些微生理系統(tǒng)是微型化的，它們的運(yùn)行參數(shù)與人體器官的運(yùn)行參數(shù)相差甚遠(yuǎn)，人體器官的大小和重量是其數(shù)千倍大。你可能知道小型哺乳動(dòng)物的心率和代謝率通常比大型哺乳動(dòng)物快。當(dāng)我們嘗試在小型人工芯片上重新創(chuàng)建功能性人體系統(tǒng)時(shí)，我們當(dāng)然不想創(chuàng)造出由人類細(xì)胞構(gòu)成、但像老鼠一樣代謝的東西。

　　因此，正確縮小這些系統(tǒng)至關(guān)重要。你必須解決兩個(gè)問題。一個(gè)是相對(duì)于人類對(duì)應(yīng)物的類器官的縮放。這涉及到如何將實(shí)際患者劑量的藥物轉(zhuǎn)化為芯片上測試藥物的濃度。另一個(gè)問題是縮放類器官中流體的流速，以便它們重現(xiàn)藥物在人體內(nèi)如何分布和代謝。

　　縮放通常根據(jù)所討論的器官的相對(duì)大小和它們經(jīng)歷的流速進(jìn)行。但最近，研究人員開發(fā)了一種新的縮放策略，可以提供更好的結(jié)果。該策略提出微觀生理系統(tǒng)應(yīng)該基于其目的和實(shí)際達(dá)到該目的的方式來設(shè)計(jì)。例如，如果已知?jiǎng)游锏哪c道以特定的速率吸收一組藥物，并且其肝臟以一定的速率代謝這些藥物，則應(yīng)該縮放包括微型腸道和微型肝臟的微生理系統(tǒng)以同樣的速度以進(jìn)行工作。然后，當(dāng)系統(tǒng)用于探索新藥的作用時(shí)，它可能已經(jīng)得到正確地縮放。

　　另一個(gè)挑戰(zhàn)是衡量多組織系統(tǒng)中發(fā)生的情況。在日常生活中，患者可能會(huì)接受一系列的醫(yī)學(xué)檢查，從使用聽診器的無創(chuàng)檢查到需要進(jìn)行手術(shù)活檢的侵入性檢查。對(duì)于今天的類器官，測試不僅僅是侵入性的;它通常具有破壞性。大多數(shù)分析依賴于用與特定生物分子結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)染色類器官，而這是一個(gè)不可逆過程，意味著系統(tǒng)不能重復(fù)使用。

　　其他分析從系統(tǒng)中除去流體以測量分泌到細(xì)胞培養(yǎng)基中的生物分子。雖然這類似于人類患者的血液檢測，但它并不適合小型化的片上器官系統(tǒng)，因?yàn)楹笳咄ǔＰ枰热梭w更頻繁的監(jiān)測，并且每次測量都需要相對(duì)較大的體液量。想象一下，每天給病人做5到10次血液測試，每次抽取50到100毫升的血液，這是多么不切實(shí)際和不舒服。一般人體只有大約5升的血液，你可能在失去2升后死亡。

　　用于測量類器官性能的更合理的方法是構(gòu)建小型化的傳感單元，它們是連接類有機(jī)體的同一微流體電路的一部分。傳感器可以集成到微生物系統(tǒng)本身中。這樣，對(duì)最小量的液體進(jìn)行采樣，并且可以從現(xiàn)在可重復(fù)使用的系統(tǒng)中采集多個(gè)樣本。

　　為此，研究人員建立了一個(gè)可重復(fù)使用的電化學(xué)傳感系統(tǒng)，通過電阻的變化來記錄目標(biāo)分子的存在。這種微流體芯片中的電極可以涂有一系列化學(xué)物質(zhì)，包括設(shè)計(jì)用于僅與你想要測量的分子結(jié)合的抗體。當(dāng)這些目標(biāo)分子與電極結(jié)合時(shí)，電極的電阻會(huì)以顯示化學(xué)物質(zhì)濃度的方式增加。

　　這個(gè)系統(tǒng)的獨(dú)特之處在于，在實(shí)驗(yàn)仍在運(yùn)行時(shí)，同一電極可以重復(fù)用于不同的目標(biāo)。自動(dòng)微流體通道和氣動(dòng)閥門網(wǎng)絡(luò)提供從電極上移除舊涂層所需的混合物并涂覆新涂層。

　　我們將如何從今天的研究級(jí)多器官芯片轉(zhuǎn)變?yōu)榭捎糜跍y試藥物有效性和檢測潛在副作用的芯片級(jí)復(fù)制品?一個(gè)挑戰(zhàn)是芯片的類器官必須由患者自己的細(xì)胞制成。對(duì)于包含癌癥類器官的芯片，這意味著對(duì)腫瘤進(jìn)行活組織檢查，這通常是在診斷過程中經(jīng)常進(jìn)行的。但對(duì)于其他類型的類器官，如肝臟或肺，它意味著將一種細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N細(xì)胞。

　　身體有辦法做到這一點(diǎn)。干細(xì)胞是有可能成為任何類型的細(xì)胞神經(jīng)元，骨骼、肝臟、皮膚，任何東西的細(xì)胞。當(dāng)研究人員在20世紀(jì)80年代和90年代開始研究它們時(shí)，干細(xì)胞難以獲得，需要對(duì)胚胎進(jìn)行處理。然而，十多年前，Shinya Yamanaka和他在京都大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種更容易的方法。 (他也因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。)通過操縱一組四個(gè)基因，Yamanaka將一個(gè)普通的成人皮膚細(xì)胞變成了干細(xì)胞。這些被重新利用的細(xì)胞，稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，可以進(jìn)行處理，以制作你想要的任何類型的器官。對(duì)于未來的診斷器官芯片而言，最重要的是由這些細(xì)胞產(chǎn)生的類器官是提供原始細(xì)胞的基因拷貝。目前，這個(gè)過程非常耗時(shí)，患者可能沒有幾周的時(shí)間，但情況正在改善。

　　類器官制造方法也必須改進(jìn)。 沒有一種方法可能適合所有需求：3D生物打印可以產(chǎn)生復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，但與光刻相比，它通常是低通量技術(shù)。 其他技術(shù)，如分子自組裝 - 聚合物和其他分子的化學(xué)性質(zhì)導(dǎo)致它們?cè)跊]有外界引導(dǎo)的情況下形成納米級(jí)或微米級(jí)結(jié)構(gòu) - 可能需要發(fā)揮作用。 通常情況下，可能需要多種技術(shù)的組合。

　　盡管我們現(xiàn)在所能做的和我們想要的之間存在著巨大的鴻溝，但個(gè)性化的微生理系統(tǒng)值得付出努力。 我們都是生物學(xué)上的個(gè)體。適合你的止痛藥可能不適用于你最親近的家庭成員，這反過來可能意味著過量服用的危險(xiǎn)。盡管人類生理極其復(fù)雜，但準(zhǔn)確理解我們的獨(dú)特性的能力，可能會(huì)造成一切不同。