哈佛-麻省理工Broad研究所的科學(xué)家在Nature公布了60706名不同種族個(gè)體的外顯子序列。作為外顯子組聚集聯(lián)盟（Exome Aggregation Consortium ，ExAC）的成員，研究人員擁有最龐大的外顯子組資源，通過(guò)此次大規(guī)模樣本的分析，他們揭示了小數(shù)據(jù)集無(wú)法檢測(cè)到的變異特性。

　　為探索罕見(jiàn)病的致病突變打開(kāi)新大門(mén)

　　ExAC是一個(gè)免費(fèi)的、具有高分辨率編錄的人類(lèi)遺傳變異數(shù)據(jù)庫(kù)，包含了上千萬(wàn)個(gè)DNA變異——很多都是罕見(jiàn)變異，而且大多數(shù)為首次被發(fā)現(xiàn)，它對(duì)罕見(jiàn)遺傳病的臨床研究和診斷有重大的意義。自2014年10月對(duì)科學(xué)界放開(kāi)以來(lái)，ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)的網(wǎng)頁(yè)在線瀏覽量已超過(guò)五百萬(wàn)，使臨床醫(yī)生能為數(shù)千名罕見(jiàn)病患者提供更準(zhǔn)確的基因診斷。

　　本文資深作者，Daniel MacArthur說(shuō)，“ExAC的成功與多個(gè)聯(lián)盟的數(shù)據(jù)共享有關(guān)。”以前的資源包含的外顯子更少，且沒(méi)有種族差異性，所以不足以應(yīng)用至罕見(jiàn)病基因突變的研究中，他說(shuō)，“ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模和多樣性是非常寶貴的，它使我們有能力發(fā)現(xiàn)極為罕見(jiàn)的突變，并為探索罕見(jiàn)遺傳病的根源提供了一個(gè)空前的窗口?！?/p>

　　來(lái)自世界各地的合作機(jī)構(gòu)收集完數(shù)萬(wàn)人的外顯子原始數(shù)據(jù)后，研究人員依賴于Broad研究所的分析和計(jì)算能力生成了分辨率前所未有的人類(lèi)遺傳變異目錄——大約每8個(gè)堿基1個(gè)變異，大多數(shù)變異從未被報(bào)道過(guò)，且非常罕見(jiàn)，發(fā)生的概率為1/10000。

　　當(dāng)掌握病人的基因組，臨床醫(yī)生便可將患者的任何罕見(jiàn)突變與ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，揭示基因或蛋白質(zhì)中導(dǎo)致疾病的“禍根”。若患者的一些DNA突變?cè)贓xAC數(shù)據(jù)庫(kù)中極其罕見(jiàn)，但可能對(duì)蛋白質(zhì)的形成有阻礙作用，那么這些突變極有可能是導(dǎo)致罕見(jiàn)病的關(guān)鍵因素。

　　Broad臨床研究測(cè)序平臺(tái)醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人Heidi Rehm說(shuō)，“ExAC資源對(duì)患者基因序列的臨床評(píng)估有很大的幫助?！痹谂R床測(cè)序中，許多DNA變異是罕見(jiàn)或未被研究的，因此我們無(wú)法確定它們是否對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)有影響，在診斷和治療時(shí)也無(wú)法決定是否該將其考慮在內(nèi)。通過(guò)參考ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)中基因突變頻率，研究人員排除了那些常見(jiàn)的變異，這樣一來(lái)可以迅速鎖定真正致病的變異，避免良性變異帶來(lái)的不必要損失?！≡撡Y源還被研究人員用于確定多種新的罕見(jiàn)遺傳病。ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)的長(zhǎng)期用戶、威康信托基金會(huì)桑格研究所的研究人員Matthew Hurles說(shuō)，“ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)能夠讓我們使用新的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)發(fā)現(xiàn)一些新型的嚴(yán)重性發(fā)育障礙?！盓xAC數(shù)據(jù)庫(kù)也正被研究人員用于探索基因變異帶來(lái)的更加根本的影響，例如探索轉(zhuǎn)錄因子蛋白的突變及其對(duì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的影響。

　　提供新見(jiàn)解

　　有趣的是，本文數(shù)據(jù)提供了一些新的見(jiàn)解，一些預(yù)期中的突變?cè)诜治鲋形幢话l(fā)現(xiàn)，一些基因含有比預(yù)期中更少的錯(cuò)義突變。基于大規(guī)模樣本，研究人員能夠量化每個(gè)基因中的這類(lèi)突變，確定了多個(gè)在自然過(guò)程中被淘汰了的被“高度限制”的基因。由于不了解這些突變會(huì)導(dǎo)致何種疾病及其在ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)中的實(shí)際例子，“丟失的突變”意味著這些被高度限制的基因可能導(dǎo)致一些嚴(yán)重的疾病。如果臨床或測(cè)序研究揭示這類(lèi)基因在患者基因組中的功能缺失或錯(cuò)義突變，那么該基因?qū)⒊蔀榛颊邚?qiáng)有力的致病候選因素。

　　ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)還揭示曾經(jīng)報(bào)道的上百個(gè)致病突變實(shí)際上屬于良性，這將減少實(shí)驗(yàn)室結(jié)果為假陽(yáng)性的概率。該發(fā)現(xiàn)展示了ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)在評(píng)估致病基因突變中的價(jià)值。