0 引言

    癲癇是一種常見(jiàn)的腦部神經(jīng)疾病，是由于腦內(nèi)神經(jīng)元異常或過(guò)度放電所導(dǎo)致^[1]，具有不可預(yù)見(jiàn)性、突發(fā)性和反復(fù)性等特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界各地的癲癇患病率估計(jì)在0.4%～0.8%^[2]。藥物治療癲癇引起的不良反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)會(huì)給患者帶來(lái)一定程度的痛苦^[3]，而且癲癇患者中約25%無(wú)法通過(guò)藥物治療或手術(shù)切除病灶有效地控制病情^[4]。近年來(lái)，利用腦深部電刺激技術(shù)來(lái)控制癲癇發(fā)作已成為研究熱點(diǎn)之一^[5]，但是現(xiàn)有的腦深部電刺激設(shè)備多數(shù)是開(kāi)環(huán)系統(tǒng)，沒(méi)有神經(jīng)電信號(hào)的實(shí)時(shí)檢測(cè)功能，無(wú)法實(shí)現(xiàn)閉環(huán)刺激^[6]。開(kāi)環(huán)系統(tǒng)存在著刺激參數(shù)調(diào)整不及時(shí)、刺激效果不理想、刺激效率低以及刺激副作用大等問(wèn)題，而閉環(huán)系統(tǒng)可以根據(jù)患者腦部癲癇信號(hào)實(shí)時(shí)改變刺激參數(shù)，能夠在癲癇疾病發(fā)作之前或發(fā)作初期自動(dòng)進(jìn)行抑制，有效避免癲癇突然發(fā)作造成的意外事故。

    可見(jiàn)，癲癇信號(hào)的實(shí)時(shí)檢測(cè)是實(shí)現(xiàn)閉環(huán)神經(jīng)電刺激的關(guān)鍵。本文提出了一種無(wú)線癲癇信號(hào)檢測(cè)器，主要由記錄電極、癲癇信號(hào)提取和放大模塊、無(wú)線通信模塊、射頻能量收集器、微控制器、電源管理模塊和可充電電池等組成，如圖1所示。由于需要植入腦部，要求系統(tǒng)具有低功耗、高可靠性和生物相容性。此外，癲癇信號(hào)檢測(cè)還應(yīng)具有實(shí)時(shí)性。由于以上所提及的組成模塊都要植入人體，系統(tǒng)的尺寸應(yīng)盡量縮小。電極采用金屬鉑、鈦等生物相容性材料，整個(gè)裝置采用醫(yī)用氧化鋯陶瓷外殼進(jìn)行密封，以保證安全性。

1 癲癇腦電信號(hào)放大模塊

    癲癇腦電信號(hào)放大模塊主要由斬波放大器與濾波電路等組成。在發(fā)作間期，癲癇腦電信號(hào)具有一定的形態(tài)，包括孤立的棘波(Spikes)、聚棘波(Poly spikes)和復(fù)合波(Complex waves)^[7]，以及局部場(chǎng)電位（Local Field Potential，LFP）。其中棘波具有陡峭的波形，其頻率約為300 Hz~5 kHz，幅度為50 μV~100 μV。局部場(chǎng)電位表現(xiàn)的是局部神經(jīng)元的興奮特性和突觸后電位抑制性，包含的信息量非常大，能反映目標(biāo)區(qū)慢性電位的變化特征，其頻率一般小于200 Hz，幅度在1 mV量級(jí)。癲癇神經(jīng)動(dòng)作電位信號(hào)首先由記錄電極和參考電極提取，然后經(jīng)斬波放大器放大，通過(guò)低通濾波器（LPF）和帶通濾波器（BPF）將局部場(chǎng)電位和棘波分離開(kāi)來(lái)，再送給MCU進(jìn)行ADC轉(zhuǎn)換，如圖2所示。

    由于LFP十分微弱，容易被環(huán)境噪聲干擾，因此首先采用斬波放大電路進(jìn)行信號(hào)處理，采樣頻率為20 kHz。斬波放大后的信號(hào)再經(jīng)過(guò)一個(gè)一階無(wú)源LPF進(jìn)行濾波后得到LFP局部場(chǎng)電位放大電路，如圖3所示。該放大器輸入級(jí)的兩個(gè)輸入端電路是對(duì)稱(chēng)的，以減小輸出漂移電壓。此時(shí)LFP的增益為：

    LPF的截止頻率為： 

    其上限截止頻率為：

2 射頻能量收集器

    射頻能量收集器（RFEH）可以為一些低功耗的可穿戴設(shè)備或無(wú)電池傳感器供電^[8]。為無(wú)線癲癇信號(hào)檢測(cè)器供電的RFEH主要由接收天線、阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)、多級(jí)倍壓整流、儲(chǔ)能電容和穩(wěn)壓芯片等構(gòu)成，如圖5所示。

    接收天線采用貼片陶瓷天線(RainSun的2.4 G全向天線AN9520-245)。阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)由“L”型LC網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)。多階倍壓整流采用維拉德(Villard)電路實(shí)現(xiàn)^[9-11]。其中每階倍壓整流電路均由兩個(gè)肖特基二極管(AVGO的HSMS-2862)和兩個(gè)10 nF電容組成，儲(chǔ)能電容(C_out)為200 nF。

    生物體內(nèi)射頻能量收集的能量轉(zhuǎn)換效率主要取決于電磁波在生物體組織中的傳播效率(η_tissue)、天線效率(η_antenna)、阻抗匹配效率(η_matching)、整流效率(η_rectifier)和直流穩(wěn)壓效率(η_DC-DC)等，因此總的經(jīng)皮能量轉(zhuǎn)換效率為：

其中，P_TX為發(fā)射機(jī)發(fā)射的射頻能量，P_DC為轉(zhuǎn)換后的直流能量。電磁波在生物體組織中傳播的效率由電磁波的波長(zhǎng)、植入的深度、發(fā)送天線和接收天線的對(duì)準(zhǔn)、電磁波的輻射形態(tài)以及極化方式等決定。此時(shí)在天線處所能獲得的最大能量為：

其中，G_TX為發(fā)射天線的功率增益，G_tissue為生物體組織的功率增益（為負(fù)值，因?yàn)樯矬w組織對(duì)電磁波具有高損耗特性），G_A為接收天線的增益，λ為電磁波波長(zhǎng)，d為傳輸距離。在能量直接饋通時(shí)，利用ADS仿真了4～6階倍壓整流的輸出電壓和整流效率，如圖6所示，發(fā)現(xiàn)4階倍壓整流電路的整流效率最高，對(duì)應(yīng)電路如圖7所示。

3 癲癇腦電信號(hào)檢測(cè)算法

    目前檢測(cè)癲癇EEG信號(hào)的方法主要有小波變換法、非線性動(dòng)力學(xué)法^[12]、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法^[13]和海岸線參數(shù)^[14]等。本文采用較為簡(jiǎn)單且實(shí)時(shí)性較強(qiáng)的海岸線參數(shù)檢測(cè)算法。海岸線參數(shù)是給定時(shí)間窗內(nèi)的場(chǎng)電位信號(hào)曲線的累積長(zhǎng)度，其定義為：

式中，cle是海岸線參數(shù)，x_i是給定窗內(nèi)第i點(diǎn)采樣數(shù)據(jù)的幅值，N是所計(jì)算數(shù)據(jù)窗的長(zhǎng)度，abs表示絕對(duì)值運(yùn)算。當(dāng)神經(jīng)信號(hào)電位改變時(shí)，其值將會(huì)顯著增加，因此物理意義明確。

    在實(shí)際使用中，存在高頻干擾與孤立棘波，如果僅憑借海岸線單個(gè)參數(shù)來(lái)進(jìn)行癲癇檢測(cè)，容易造成癲癇的誤檢^[15]。因此，在計(jì)算海岸線數(shù)值之前，需要預(yù)先判斷信號(hào)的幅度與斜率是否超過(guò)閾值。只有當(dāng)幅值、斜率和海岸線參數(shù)值都超過(guò)了閾值時(shí)，才會(huì)判定癲癇已經(jīng)發(fā)生。

    癲癇腦電信號(hào)幅參數(shù)閾值的計(jì)算方法如下：

    考慮到運(yùn)放溫飄等因素可能會(huì)導(dǎo)致AD采集到的信號(hào)的幅值會(huì)產(chǎn)生變化，因此這里不使用電壓信號(hào)幅值作為癲癇發(fā)作時(shí)判斷的參數(shù)。對(duì)于斜率參數(shù)與海岸線參數(shù)閾值的判定，分別使用d和k兩個(gè)參數(shù)計(jì)算閾值，斜率閾值Tsl定義如下：

其中，sl為參考斜率參數(shù)，cl為參考海岸線參數(shù)。為提高算法準(zhǔn)確性與適應(yīng)性，算法以固定頻率選擇最小的cl與sl作為參考參數(shù)。

4 系統(tǒng)測(cè)試

4.1 癲癇腦電信號(hào)放大模塊測(cè)試

    將圖2所示斬波放大器輸入級(jí)的兩個(gè)輸入端子接地，在LFP輸出端測(cè)得的放大器零漂在-100 μV～100 μV之間。圖8和圖9分別為L(zhǎng)FP和Spikes的頻率響應(yīng)，表明可以分離出LFP和Spikes信號(hào)。

4.2 射頻能量收集器測(cè)試

    射頻信號(hào)源采用Agilent E8267D PSG，圖10為當(dāng)發(fā)射功率為25 dBm以及測(cè)試距離為2 cm時(shí)，在不同頻率下測(cè)得的射頻能量收集器（RFEH）的輸出電壓。在無(wú)負(fù)載和負(fù)載為1 kΩ時(shí)，其在2.45 GHz處的輸出電壓分別為5.6 V和2.6 V。

4.3 癲癇腦電信號(hào)檢測(cè)算法測(cè)試

    為測(cè)試算法，分別在解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)和江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，采用PTX試劑誘發(fā)大鼠癲癇，將記錄電極和參考電極分別置于大鼠大腦CA1區(qū)采集腦電信號(hào)數(shù)據(jù)。基于此數(shù)據(jù)，提取并測(cè)試了不同閾值參數(shù)下檢測(cè)癲癇腦電信號(hào)的檢出率和誤檢率，圖11為癲癇信號(hào)檢測(cè)算法界面。

    海岸線參數(shù)閾值測(cè)試如表1所示，從5組測(cè)試結(jié)果可以看出，當(dāng)d=0、k=2時(shí)，檢出率最高，但是誤檢率也較高；當(dāng)d=2、k=3時(shí)誤檢率最低，但是檢出率較低；當(dāng)d=3、k=2時(shí)，系統(tǒng)檢出率（91.1%）和誤檢率（7.8%）最佳，可以很好地檢測(cè)癲癇腦電信號(hào)。

5 結(jié)論

    本文提出了一種無(wú)線癲癇信號(hào)檢測(cè)器，主要由記錄電極、癲癇信號(hào)提取和放大模塊(包括斬波放大器和濾波器)、射頻能量收集器(RFEH)、藍(lán)牙模塊和癲癇信號(hào)檢測(cè)算法等組成，用于構(gòu)建閉環(huán)神經(jīng)刺激器。設(shè)計(jì)了一種由多級(jí)“零漂移”同相放大器組成的斬波放大器、用于LFP和Spikes的低通濾波器(200 Hz)和帶通濾波器(300 Hz~5 000 Hz)以及由單通路Villard倍壓整流電路構(gòu)成的RFEH(為系統(tǒng)供電)。采用海岸線參數(shù)法來(lái)檢測(cè)癲癇信號(hào)的發(fā)作。

    測(cè)試結(jié)果表明：斬波放大器的輸入漂移電壓為1 μV，LFP和Spikes的增益分別為40 dB和100 dB；當(dāng)發(fā)射功率為25 dBm@2.45 GHz，測(cè)試距離為2 cm，在無(wú)負(fù)載和負(fù)載為1 kΩ時(shí)，RFEH的輸出電壓分別為5.6 V 和2.6 V；帶載時(shí)能量轉(zhuǎn)換效率為2%；海岸線參數(shù)算法的準(zhǔn)確率為91.1%；斬波放大器可以有效放大癲癇神經(jīng)動(dòng)作電位信號(hào)；通過(guò)射頻方式從體外向體內(nèi)傳輸能量可實(shí)現(xiàn)為可充電電池充電；海岸線參數(shù)法實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單且準(zhǔn)確率較高，可用于構(gòu)建閉環(huán)系統(tǒng)，例如閉環(huán)神經(jīng)刺激器等醫(yī)療設(shè)備中，實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)神經(jīng)電刺激。

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作者信息:

錢(qián)尼信，朱云帆，時(shí)  歡，鐘彬彬，吳金利，汪  捷，李效龍

（江蘇科技大學(xué) 電子與信息學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江212003）