房子吃沒了!

　　最近“救命藥”格列衛(wèi)因為一部電影成為熱詞。對于慢性白血病患者而言，格列衛(wèi)作為特效藥需要終生服用，一盒格列衛(wèi)的市場售價高達2.35萬元，一年僅維持生命的成本就需要近30萬元。

　　不僅僅是格列衛(wèi)，治療癌癥、腫瘤以及罕見病的藥物，以萬元為單位的市場售價并不少見。由于中國人口基數(shù)大，乘以任何罕見病，都是一個龐大的群體。在城市一些難以觀察到的角落里，大量患者面臨“救命藥吃不起”的困境。

　　一款藥物從研發(fā)到上市，中間會經(jīng)歷多個環(huán)節(jié)。然而造成高價救命藥最為核心的原因，是創(chuàng)新藥長達十幾年的前期研發(fā)投入成本實在過于龐大。包括藥企在內(nèi)，產(chǎn)業(yè)鏈上下游都在思考，撬動笨重傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)的支點在哪里?

　　正在革命智能駕駛、物聯(lián)網(wǎng)等領(lǐng)域的AI技術(shù)，也在為制藥行業(yè)帶來“匪夷所思”的變化?！镀纥c臨近》的作者，著名未來學家雷·庫茲韋爾(Ray Kurzweil)曾言：“技術(shù)的力量正以指數(shù)級的速度迅速向外擴充。人類正處于加速變化的浪尖上，更多、更加超乎我們想象的極端事物將會出現(xiàn)。”這段著名的加速回歸定律高度概括了當下AI技術(shù)在制藥領(lǐng)域創(chuàng)新的生命力。

　　數(shù)據(jù)顯示，僅僅是抗癌藥物治療市場，2012年就達到600億規(guī)模，2016年破千億，2018年這一數(shù)字暴漲到1400億，年均復合率增長高達16%。

　　1“救命藥”為何吃不起

　　創(chuàng)新藥研發(fā)周期長達10年

　　從2007年蘋果推出第一代iPhone開始，智能手機市場花了十年的時間就增長到天花板，甚至前年開始全球手機市場還出現(xiàn)了下滑。然而，如果以2007年作為一款創(chuàng)新藥研發(fā)的起點，那么現(xiàn)在很可能該款創(chuàng)新藥才剛剛面市。與其他行業(yè)相比，藥企的工業(yè)效率非常低緩。

　　一個新藥物從研發(fā)到上市包括三大階段：第一階段包括靶點發(fā)現(xiàn)、藥物發(fā)現(xiàn)、先導化合物優(yōu)化、臨床前研究，需要6—8年的發(fā)展時間;第二階段的臨床三期研究需要3—6年;第三階段藥局審批到生產(chǎn)還需要2年。一般藥物研發(fā)過程中，每5000-10000個先導化合物進入臨床前研究的有250個，而進入臨床研究的不超過5個，最終能夠獲得新藥批準的只有1個。

　　如此“吹盡狂沙”的過程，可見藥物研發(fā)工程量十分浩大，根據(jù)塔夫特藥物發(fā)展研究中心的數(shù)據(jù)，一款新藥的面市從藥物發(fā)現(xiàn)到獲得FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局Food and Drug Administration)批準平均大約需要10-15年的時間，開發(fā)一個新藥的平均成本大約為25.6億美元，創(chuàng)新藥的專利保護期高達20年，一般企業(yè)多在研發(fā)階段就開始申請專利，大部分創(chuàng)新藥上市后，剩余的專利期為6—10年。為了收回研發(fā)成本，一些腫瘤癌癥類等創(chuàng)新藥流通到市場時，售價往往高達數(shù)萬。

　　醫(yī)療保障基本的前提，是保證患者得到真正有效的治療，為此，中國政府在降低“天價”抗癌藥工作中已有諸多積極嘗試，不僅將實際進口抗癌藥關(guān)稅降至零，還將更多的抗癌藥物納入醫(yī)保。但如果想問題從源頭解決，高昂的研發(fā)投入是核心所在。這一擺放在傳統(tǒng)制藥企業(yè)面前無解的難題，正在試圖通過引入AI技術(shù)獲得答案。

　　AI制藥：減少一半成本

　　大概20年前，研發(fā)實力強悍的藥企雅培推出了一款治療艾滋病的藥物利托那韋，利托那韋上市半年后，藥物的晶型從一種轉(zhuǎn)變成了另外一種結(jié)構(gòu)，導致藥的有效性發(fā)生改變。面對這樣的結(jié)果，雅培不得不把所有的藥品撤回，重新進行藥物制劑的研發(fā)。該事件不僅造成了雅培藥物撤回的經(jīng)濟損失，而且雅培要面臨美國FDA的一系列提問和質(zhì)疑，本來已經(jīng)用上救命藥的患者也面臨斷藥威脅。

　　藥物研發(fā)是典型的高投入、高風險行業(yè)。對于藥企而言，藥物晶型研發(fā)是藥物研發(fā)中從化合物確定到進入臨床實驗的中間環(huán)節(jié)，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，并影響藥物的穩(wěn)定性、安全性、生物有效性及療效。晶型研發(fā)作為一個以實驗試錯作為主流研發(fā)方式的研發(fā)步驟，一旦出錯，風險代價十分高昂。

　　一些AI相關(guān)初創(chuàng)團隊的思路是，以計算預測傳統(tǒng)中需要實驗才能得到的結(jié)果，從而提高藥物研發(fā)與篩選的范圍和效率，加速藥物研發(fā)。晶泰科技就是這樣一家以算法驅(qū)動創(chuàng)新的藥物科技公司，他們以晶型預測為切入點，把藥物分子中一些非常關(guān)鍵、影響后續(xù)是否能夠研發(fā)成功的物理、化學、生物和藥物的重要特征，利用量子物理及AI算法進行準確的預測。該公司CEO馬健接受《IT時報》記者采訪時說道，“通過計算，能夠幫助藥企優(yōu)先選擇最容易成功的藥物化合物、晶型候選和研發(fā)路線，幫助這些藥物研發(fā)專家趨利避害，減少研發(fā)時間和試錯范圍，尤其是晶型研發(fā)周期，會從幾個月甚至一年縮短到幾周到幾個月?！?/p>

　　2017年被NVIDIA列為全球前五大對未來人類最具影響力公司之一的Insilico Medicine，是一家成立于美國、專注生物科學的人工智能公司，Insilico Medicine相關(guān)負責人朱青松在接受《IT時報》采訪時，給出了更為具體的數(shù)據(jù)，他們預測Insilico Medicine AI 藥物研發(fā)管道，跟傳統(tǒng)方法相比可以節(jié)約50% ～80% 的前期研發(fā)成本;前期研發(fā)周期可以縮短三分之二，甚至更多。

　　“期待藥物數(shù)量翻倍”

　　目前，整個醫(yī)藥行業(yè)大部分研發(fā)都瞄準三個方向：一類是腫瘤，一類是中老年病，尤其是老年癡呆，也就是阿爾茨海默癥，一類就是罕見病。臨床三期的藥物研發(fā)管線大概70%到80%是腫瘤的抗癌藥。

　　傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的方法是，先化學合成成千上萬的藥物分子，從中再篩選出有治療效果的分子?！艾F(xiàn)在我們先確定少數(shù)幾個可能有效的分子，然后化學合成這些分子、驗證效果，效率會高很多?！敝烨嗨筛嬖V記者，如果實驗經(jīng)費不受限制的話，他們可以生產(chǎn)大量的藥物分子。

　　“如果原來一年只能推出5款首創(chuàng)新藥(first-in-class)，今后是不是就能夠研發(fā)出10款、20款?這是我們對行業(yè)未來展望的一個方向。”晶泰科技的AI負責人賴力鵬表示，他們的愿景是成為制藥界的研發(fā)引擎，去推進藥物研發(fā)的進展，或者說賦予研發(fā)者更先進的工具與更廣闊的探索空間，“我們的一項技術(shù)優(yōu)勢是擁有扎實的跨學科基礎(chǔ)研究的背景，擁有調(diào)度大量計算資源的能力。隨著算法和計技術(shù)的不斷提升，以前只能在‘太陽系’尋找有效藥物，現(xiàn)在可以在整個‘宇宙’去尋找。尤其是在一些腫瘤等病癥上，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的靶向藥，AI不僅可以加速研發(fā)，還能加速靶向藥的發(fā)現(xiàn)，也就是0到1的過程，社會意義更為重大?！?/p>

　　根據(jù)TechEmergence的研究報告，AI可以將新藥研發(fā)的成功率從12%提升至14%， 這僅有的2%的增長不容小覷，可以為整個生物制藥行業(yè)節(jié)省數(shù)十億美元，同時，還可以省下很多研發(fā)時間。

　　2 夢想照進現(xiàn)實

　　藥企下注AI制藥

　　晶泰科技本身脫胎于麻省理工學院，是一家創(chuàng)立于波士頓的初創(chuàng)企業(yè)。2015年，晶泰成立，但是對國內(nèi)投資人而言，AI+制藥還是非常前沿的概念，即使認可晶泰科技的技術(shù)理念，許多VC對投資這一領(lǐng)域，仍舊相當謹慎。2015年年中，晶泰開始接觸騰訊，并于三個月后在深圳簽署投資協(xié)議，成為國內(nèi)第一支AI+制藥的初創(chuàng)A輪團隊，也是騰訊首次在制藥領(lǐng)域有所布局。

　　那個時候的中國市場，不僅對AI+制藥領(lǐng)域認知布滿了重重疑云，公眾甚至對AI都沒有太多的概念。直到半年后的2016年3月，Alpha Go在韓國挑戰(zhàn)圍棋世界冠軍、職業(yè)九段棋手李世石，4:1的結(jié)果讓世人大吃一驚。自此之后，人工智能、深度學習的概念，才真正成為“熱搜詞”，走進了大眾視野。

　　一位專注于醫(yī)療行業(yè)的投資人王申(化名)告訴《IT時報》記者，深度學習技術(shù)在2012年開始蓬勃發(fā)展，Alpha Go一戰(zhàn)成名之后，機器學習再次進入人們視線。

　　2015年，默沙東與美國的Atomwise牽手藥物挖掘， 2016年，強生與英國AI技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用公司BenevolentAI達成新藥研發(fā)合作。今年2月，制藥巨頭羅氏以19億美元收購腫瘤大數(shù)據(jù)公司Flatiron Health的全部股份，還與GNS Healthcare達成合作協(xié)議。輝瑞除了與IBM合作協(xié)助免疫腫瘤藥物研發(fā)外，也與晶泰科技簽訂了戰(zhàn)略性的合作協(xié)議，晶泰科技將為輝瑞研發(fā)一個藥物分子模擬平臺，幫助他們提升在藥物設(shè)計和發(fā)現(xiàn)方面的能力。

　　AI公司一時間成為兵家必爭之地。朱青松對《IT時報》記者表示：“我們的A輪融資得到了包括藥明康德在內(nèi)的眾多投資機構(gòu)大力支持。由于額度限制，許多投資人只好等待參加即將展開的B輪融資。”

　　今年1月，晶泰科技B輪融資中，除了騰訊外，紅杉中國、谷歌也跟投。

　　“接下來，我們還有計劃投資相關(guān)的企業(yè)，”上述投資人士表示，他們目前對AI+新藥的企業(yè)有著濃厚的興趣，當下全球七八十家相關(guān)企業(yè)，“只要有機會接觸，都會看?！?/p>

　　分歧：場景和算法誰更重要

　　在制藥領(lǐng)域，國外藥企研發(fā)技術(shù)相對比較領(lǐng)先，擁有比較豐沛的藥物研發(fā)管線和較為成熟的研究團隊、實驗、理論等等。目前全球主流的AI+制藥相關(guān)公司都集中在美英兩國，如Atomwise、Benevolent AI、Insilico Medicine等等。國內(nèi)絕大部分藥企主要方向還是仿制藥的研發(fā)，相關(guān)創(chuàng)業(yè)團隊寥寥無幾，有所動靜的僅有晶泰與冰川石頭兩家企業(yè)。

　　不同創(chuàng)業(yè)團隊專攻的領(lǐng)域和方向都不一樣。比如晶泰科技專注于小分子藥物的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計和早期開發(fā)，國外還有一些團隊專門用人工智能算法進行抗體、疫苗、蛋白質(zhì)等生物大分子這些方面的研發(fā)。此外還有很多技術(shù)上的細分領(lǐng)域。走在最前面的創(chuàng)業(yè)團隊如英國一家名為Benevolent AI的公司，他們研發(fā)的藥物已經(jīng)處于臨床實驗的階段。

　　朱青松表示，與同類型初創(chuàng)企業(yè)相比，可以生產(chǎn)全新藥物分子的算法是他們的獨家優(yōu)勢，不過在投資人士眼里，這部分恰恰不是最重要的?！癆I現(xiàn)階段還處于早期，很難去量化算法有什么效果?！?王申說道，他認為實際應(yīng)用場景最重要，其次是數(shù)據(jù)來源與質(zhì)量，最后才看算法的先進性，“應(yīng)用場景能夠更好地評估企業(yè)價值，比如說單個應(yīng)用場景下需求有多大，能接到多少企業(yè)訂單，是不是非常需要AI技術(shù)作為補充等等。”

　　數(shù)據(jù)的來源與質(zhì)量，目前是所有AI+制藥相關(guān)企業(yè)面臨的行業(yè)難題。“算法模型是否有效，也很依賴數(shù)據(jù)?！辟嚵i表示，一方面利用已經(jīng)成功藥物的數(shù)據(jù)去回溯驗證模型，另一方面，利用算法模型進行預測后，通過實驗對這些結(jié)果進行驗證，同時對現(xiàn)有的模型進一步優(yōu)化，算法是他們的生命力所在，不過目前來看，優(yōu)質(zhì)的數(shù)據(jù)對整個行業(yè)來說都是稀缺資源。

　　“行內(nèi)有一句話‘garbage in garbage out’ (計算機領(lǐng)域術(shù)語，形容無用輸入無用輸出)， 如果訓練數(shù)據(jù)不可靠的話，對結(jié)果會有很大影響?！?朱青松說道，Insilico Medicine應(yīng)用的數(shù)據(jù)主要有兩個來源：公開的數(shù)據(jù)和來自合作伙伴的數(shù)據(jù)。此外，在世界各地的大學和醫(yī)院系統(tǒng)很多合作者也可以數(shù)據(jù)共享。