永葆青春是所有人的夢想，人們都希望有朝一日能讓自己停止變老。最近，日本熊本大學的科學家發(fā)現(xiàn)了一種阻止細胞衰老的酶及其作用機制。他們發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄的SETD8酶的水平一旦降低，便會導(dǎo)致細胞出現(xiàn)衰老的特征。這一成果發(fā)表于近期的《細胞》子刊《Cell Reports》。

在體內(nèi)，許多類型的細胞會隨著分裂能力的降低而最終停止增殖，即發(fā)生細胞衰老，這被認為與人的衰老過程和壽命相關(guān)的重要因素。雖然人們已知一些細胞衰老的后果，但其機制仍然沒有被很好地了解。

一些特定的有害因素會促成細胞衰老。當基因組DNA被物理因素(如輻射)或作用于DNA的化學物質(zhì)損傷時，脅迫誘導(dǎo)的細胞衰老便會發(fā)生。此外，當細胞開始癌變時，細胞衰老也可能發(fā)生，以防止出現(xiàn)癌癥。不幸的是，隨著年齡增長，人會更容易生病，這使得適當?shù)乜刂七@一特定的細胞功能變得十分重要。

衰老細胞常具有肥厚和扁平形態(tài)，并失去增殖能力。然而，衰老細胞并不是不活躍。近年來，衰老細胞已被發(fā)現(xiàn)可分泌多種蛋白質(zhì)，有時會通過作用于周圍細胞而促進慢性炎癥以及癌變。細胞衰老被認為是導(dǎo)致全身衰老現(xiàn)象的原因。目前已有報道顯示，當去除小鼠的衰老細胞后，全身性的衰老可被抑制。換句話說，如果我們能調(diào)節(jié)細胞衰老，也就有望控制全身衰老。

▲增殖中(左)和衰老(右)的人成纖維細胞

熊本大學的團隊從表觀遺傳學的角度研究細胞衰老的機制。他們以體外培養(yǎng)的人成纖維細胞為實驗對象，尋找與衰老相關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)SETD8酶能夠調(diào)節(jié)細胞衰老過程。SETD8酶本身是甲基轉(zhuǎn)移酶，其對組蛋白H4上的第20賴氨酸位點(H4K20)進行甲基化。

正常細胞在分裂許多次后會停止增殖，即發(fā)生增殖性衰老。此外，原癌基因被激活時，細胞衰老也可能發(fā)生，以防止癌變，即發(fā)生原癌基因誘導(dǎo)的衰老。研究人員發(fā)現(xiàn)，當發(fā)生上述兩種衰老過程時，SETD8酶在細胞中的活性水平顯著降低。當他們采用RNA干擾對人成纖維細胞中的SETD8基因進行敲除，則會誘導(dǎo)出典型的細胞衰老特征，如細胞增殖減慢。此外，使用藥物抑制SETD8酶的活性同樣會誘導(dǎo)出類似的細胞衰老過程。換句話說，SETD8具有預(yù)防細胞衰老的作用。

▲SETD8酶對細胞衰老的調(diào)控(圖片來源：《Cell Reports》)

接著，研究人員全面分析當SETD8酶的活性水平降低后，衰老細胞中的基因表達變化。結(jié)果顯示，這時參與細胞衰老的基因的表達顯著增加，特別是與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的核糖體蛋白質(zhì)和RNA的基因，以及抑制細胞增殖的蛋白質(zhì)的基因。這表明，SETD8通過基因表達調(diào)節(jié)，促進衰老細胞中的蛋白質(zhì)合成和生長停滯。

此外，衰老細胞需要大量的能量供應(yīng)來維持其細胞功能，包括蛋白質(zhì)合成和分泌。之前研究顯示，衰老細胞線粒體中的能量產(chǎn)生顯著增加。在這一工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體的活性受SETD8調(diào)節(jié);在SETD8活性水平被下調(diào)的細胞中，核仁和線粒體顯著發(fā)育，線粒體中的氧化磷酸化增加。因此，細胞衰老及其相應(yīng)的代謝活動可被SETD8的下調(diào)而促進。

這項研究表明，SETD8可防止細胞衰老。該結(jié)果將有助于理解衰老的機制，并指導(dǎo)開發(fā)控制細胞衰老的方式。