摘  要： 針對復方作用特點，為提高臨床療效，提出采用支持向量機SVM建模、非支配排序遺傳算法NSGA-II多目標優(yōu)化、熵權TOPSIS法多屬性決策優(yōu)選復方劑量配比的方法，最后以苓桂術甘湯為例驗證方法的有效性。
關鍵詞： 復方配比；多目標優(yōu)化；支持向量機；非支配排序遺傳算法；熵權TOPSIS法

　實際優(yōu)化問題大多數(shù)是多目標優(yōu)化問題MOP（Multi-Objective optimization Problems），多目標優(yōu)化問題最主要的特點是目標間的矛盾性和不可共度性，即一個目標的改善可能會使得另一個目標值變劣，目標間一般沒有統(tǒng)一的度量標準，因而不能直接比較[1]。多目標問題的最優(yōu)解是一組最優(yōu)解的集合，稱為非劣解集，即Pareto解集。
　藥物研究中的許多問題都是多目標優(yōu)化問題。例如，在藥物的藥效評價研究中，如何確定最佳方案，以使各治療效應目標都處于較好水平并且副作用相對最小等。這樣的多目標評價問題在中藥制劑、生產(chǎn)工藝、藥理和藥效中比比皆是。在中藥復方藥物的研究中，中藥復方的量效關系具有非線性特征，不同劑量的組方藥效可能存在著差異，且中藥藥效具有多途徑、多靶點特征[2]，選取不同的藥效指標及指標權重，復方組分配比及組分間相互作用機制也不同，因而有必要尋找能夠提升復方療效、使多個藥效指標達到綜合最優(yōu)的藥味劑量。本研究以苓桂術甘湯為例，采用遺傳算法優(yōu)化支持向量機建立量效關系多目標優(yōu)化模型，基于非支配排序遺傳算法進行模型求解，得出一組分配均勻的Paeto解，熵權法結合專家經(jīng)驗確定指標組合權重，依據(jù)逼近于理想解的多屬性決策技術（TOPSIS）對Pareto方案排序并擇優(yōu)。
1 算法簡介
1.1 支持向量機
　中藥復方量效關系是一個非線性、確定的多變量輸入輸出關聯(lián)系統(tǒng)，涉及到的動力學過程極為復雜，很難用確定的數(shù)學模型來描述。配比的多目標優(yōu)化需要有可靠的、能夠反映各參數(shù)變化規(guī)律及相互作用關系的數(shù)學模型。支持向量機SVM（Support Vector Machine）理論是一種專門研究有限樣本預測的學習方法，具有嚴格的理論和數(shù)學基礎，是一種新型的結構化學習方法。它能很好地解決有限數(shù)量樣本的高維模型構造問題，小樣本學習使它具有很強的泛化能力，且SVM算法是一個凸優(yōu)化問題，因此局部最優(yōu)解一定是全局最優(yōu)解。其原理為：對于給定的樣本集{（xi，yi）|i=1，2，…，k}，其中xi為輸入向量，yi為期望輸出，尋求一個樣本的最優(yōu)函數(shù)關系y=f（x），采用適當?shù)暮撕瘮?shù)K（xi，x）確定回歸模型[3]。
1.2 非支配排序遺傳算法
　非支配排序遺傳算法NSGA-II（Nondominated Sorting Genetic Algorithm）是帶精英策略的非支配排序遺傳算法，它是Deb等人在NSGA的基礎上加入快速非支配排序算法、引入精英策略、采用擁擠度和擁擠度比較算子發(fā)展起來的，是一種基于Pareto最優(yōu)概念的遺傳算法，是眾多的多目標優(yōu)化算法中體現(xiàn)Goldberg思想最直接的方法[4]。傳統(tǒng)多目標優(yōu)化方法將多目標問題轉化為單目標問題，如綜合評分法、綜合平衡法、線性加權法等，此類方法只能找出一個Pareto最優(yōu)解，且需要較多的專家經(jīng)驗，而NSGA-II算法可以求出一組分布均勻的Pareto最優(yōu)解集，用來逼近多目標優(yōu)化問題的所有Pareto最優(yōu)解，為決策者提供了較多的備選方案。
1.3 熵權Topsis法
　熵是熱力學中重要概念，是物質(zhì)系統(tǒng)無序狀態(tài)的量度，系統(tǒng)越亂，熵就越大，系統(tǒng)越有序，熵就越小。將熵的概念引入信息論，則表示一個信息源發(fā)出的信號狀態(tài)的不確定程度[5]。中藥復方劑量配比研究中，以往決策模型大部分只考慮決策者（專家）的主觀判斷權重，沒有體現(xiàn)決策目標擁有的決策信息。本研究采用熵值來度量所獲得決策信息，將主觀權重與復方量效關系的客觀情況相結合，依據(jù)TOPSIS法求解最佳配比方案。步驟[6]如下：


    由表2可知，所建SVM模型對數(shù)據(jù)具有良好的擬合效果和預測效果，可用于多目標優(yōu)化Pareto方案的求解。分別控制其他藥味劑量為原方水平考察茯苓、桂枝、白術和甘草對利尿、抗缺氧和抗室顫三藥效指標的影響，結果如圖1所示。

    由圖2可以看出，當種群進化到50代時，所得的Pareto最優(yōu)解具有良好的多樣性。這些解在不同的目標上各占優(yōu)勢，決策者可以根據(jù)不同的偏好，在這些解折中直接選擇，但直接選擇法具有較強的主觀隨意性。研究者還可對優(yōu)化參數(shù)進行限定并修改算法中的一些條件進而使算法使用范圍得到拓展，例如可將搜索范圍設置在藥效增加較快的水平等。
2.5 熵權TOPSIS法進行Pareto方案排序
　在多目標優(yōu)化獲得一組Pareto解后，還需要對解集決策以挑選出基于方案的最優(yōu)解。在Pareto最優(yōu)解集基礎上構造決策矩陣，決策屬性定義為所考慮的3個目標函數(shù)，因此決策矩陣的大小為500×3。依據(jù)熵權法計算各指標熵值分別為0.989 7、0.992 5和0.941 3，熵權分別為 0.135 2、0.097 4和0.767 3，說明抗室顫指標在Pareto方案中所含信息量最大，是影響最佳配比選擇的主要因素。主觀權重可由研究者根據(jù)臨床經(jīng)驗及病人個體化差異確定，本研究將因子分析法[10]確定的三指標權重作為主觀權重，分別為0.332 8、0.331 3、0.335 9。按照TOPSIS方法對Pareto解進行排序，表4給出了貼近度從大到小的前10個方案。

　以貼近度最大的方案為最終的優(yōu)化解，得到：茯苓=16.974 8 g，桂枝=11.890 9 g，白術=12.081 4 g，甘草=1.370 4 g。
3 討論
3.1 支持向量機參數(shù)的選擇
　SVM和大多數(shù)機器學習算法一樣，其性能的優(yōu)劣與參數(shù)和特征的選擇有關。不同的參數(shù)優(yōu)化方法其擬合和預測效果有一定的差異。常用的參數(shù)優(yōu)化方法有網(wǎng)格搜索法[11]、粒子群優(yōu)化算法和遺傳算法[12-13]。本研究分別比較了三種參數(shù)優(yōu)化方法，研究表明，網(wǎng)格搜索作為一種非啟發(fā)式搜索，運算量較大，粒子群算法開始尋優(yōu)迅速，但容易陷入局部最小，而遺傳算法尋優(yōu)速度逐漸變快，并且沒有陷入局部最小，可有效實現(xiàn)參數(shù)尋優(yōu)。
3.2 采用組合權重的優(yōu)點
　熵權并不是在決策問題中某指標實際意義上的重要性系數(shù)，而是在給定被評價方案集后各種評價指標值確定的情況下，各指標在競爭意義上的相對激烈程度系數(shù)，只代表該指標在該問題中提供有用信息量的多寡程度。單純采用熵權計算權重，屬性權重只能反映數(shù)據(jù)本身的特點，不能代表屬性的重要程度[14]。本文利用客觀熵權結合主觀專家權重的方法進行組合賦權，可以有效地避免傳統(tǒng)方法中權重系數(shù)確定過程的主觀色彩，同時更注重了評價體系指標本身的重要程度，充分利用了被評判指標的信息量，綜合權重既可以反映客觀的決策信息，又可以體現(xiàn)決策者對決策指標的偏好，因而使決策結果具有更高的準確性和實用性。
3.3 復方標準劑量的確定
　本研究中確定的苓桂術甘湯劑量不能作為標準劑量，由表3可知，當選取的藥效指標不同時，其最佳劑量也不同。即使選擇相同的藥效指標，研究者還應根據(jù)病人的個體化差異靈活確定不同的主觀權重，進而從Pareto方案中擇優(yōu)。因此，復方最佳劑量的確定應結合不同的藥效指標及臨床經(jīng)驗共同確定。
3.4 存在問題及解決辦法
　由圖1可知，在一定范圍內(nèi)，藥效指標隨著苓桂術甘湯各藥味劑量的增加改善不明顯，即投入的劑量并未轉化為理想的藥效輸出。后續(xù)工作將采用數(shù)據(jù)包絡分析DEA（Data Envelopment Analysis）[15-16]，即將復方量效關系視為一個投入產(chǎn)出系統(tǒng)，藥效指標的改善視為復方各藥味劑量投人轉化后的直接和間接產(chǎn)出，產(chǎn)出的多少不僅依賴于投入（藥味劑量）的多少，還依賴于投入產(chǎn)出的效率。擬采用基于投入的C2R模型以決策單元DMU（Decision Making Units）的效率評價指數(shù)θ、投入產(chǎn)出冗余松弛變量s+及s-進行量效關系評價，計算投入產(chǎn)出比（研究結果將另文發(fā)表）。
　支持向量機作為一種專門研究小樣本情況下機器學習規(guī)律的理論，比傳統(tǒng)的統(tǒng)計學習理論和神經(jīng)網(wǎng)絡具有更好的泛化推廣能力，能夠很好地解決中藥復方量效關系非線性建模問題。非支配排序遺傳化算法作為一種模擬自然進化過程的隨機優(yōu)化方法，同時也是一種全局性概率優(yōu)化方法，用于多目標優(yōu)化不僅可以一次性獲得大量Pareto最優(yōu)解，而且其優(yōu)化結果具有良好的一致性。熵權TOPSIS法可在某種程度上反映決策指標含有的信息的多少，充分表現(xiàn)不同配比之間的指標差異，避免了決策過程的主觀性和盲目性。支持向量機建模、非支配排序遺傳算法多目標優(yōu)化、熵權TOPSIS多屬性決策三者結合可較好解決復方劑量配比多目標優(yōu)化問題。
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