“新冠疫情全球大流行”“全球新冠肺炎確診病例超過(guò) 20 萬(wàn)例”、“境外輸入病例數(shù)連續(xù)增長(zhǎng)，后續(xù)我國(guó)仍面臨較大輸入性風(fēng)險(xiǎn)”……最近，一系列疫情相關(guān)消息一直警示著我們。盡管國(guó)內(nèi)疫情防控趨好，但病毒在海外的大流行依舊不能掉以輕心。
同時(shí)，作為遏制疫情的重要手段，疫苗和特效藥的研發(fā)正在緊鑼密鼓地進(jìn)行中。其中，AI 也被運(yùn)用到藥物研發(fā)中，并發(fā)揮出重要的作用，受到廣泛的關(guān)注。
AI 加速藥物研發(fā)進(jìn)程
目前，AI 早已被投入到新冠肺炎藥物的搜尋中。
由倫敦帝國(guó)大學(xué)和 BenevolentAI 人工智能新藥研發(fā)公司在柳葉刀 Lancet 發(fā)表的通訊文章稱，巴瑞替尼（Baricitinib）是新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎潛在治療藥物。對(duì)此，帝國(guó)理工學(xué)院癌癥醫(yī)學(xué)與腫瘤學(xué)教授 Justin Stebbing 表示：“我們使用 BenevolentAI 搜索可能有用的已批準(zhǔn)藥物，重點(diǎn)是那些可能阻止病毒感染過(guò)程的藥物，我們找到了巴瑞替尼，它被預(yù)測(cè)會(huì)降低病毒感染肺細(xì)胞的能力。 ”
BenevolentAI 是一個(gè)大型結(jié)構(gòu)化醫(yī)藥信息倉(cāng)庫(kù)，包含了大量使用機(jī)器學(xué)習(xí)抽取出來(lái)的連接關(guān)系。研究者們根據(jù)新冠病毒的特點(diǎn)，使用該知識(shí)圖譜驗(yàn)證可以用于治療的藥物，即能夠阻斷病毒感染進(jìn)程的藥物。
大多病毒通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，而目前了解到的主要 2019-nCoV 病毒受體是 ACE2，通過(guò)抑制內(nèi)吞調(diào)節(jié)因子之一，AP2 關(guān)聯(lián)蛋白激酶 1（AAK1），就可能阻斷病毒向細(xì)胞的傳遞以及病毒顆粒的細(xì)胞內(nèi)組裝。在 BenevolentAI 中，可搜索出 378 種 AAK1 抑制劑，已應(yīng)用于臨床的有 47 種，其中 6 種能夠高效抑制 AAK1，然而可帶來(lái)嚴(yán)重副作用。而巴瑞替尼是 6 種高親和力 AAK1 結(jié)合藥物之一，且在常規(guī)治療時(shí)的血漿濃度足以抑制 AAK1，因此被認(rèn)為是潛在的新冠肺炎治療藥物。
在國(guó)內(nèi)，今年 1 月 20 日，國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)科技公司晶泰科技設(shè)立了新冠肺炎藥物的研究小組，在阿里云開(kāi)放算力的幫助下，取得了出色的成效。
在老藥新篩方面，晶泰科技通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)病毒 Spike 蛋白與人體內(nèi) ACE2 受體蛋白可以穩(wěn)定結(jié)合，且有較強(qiáng)的親和力，這意味著新冠病毒的傳播力較強(qiáng)。隨后，晶泰科技選擇了 3CLpro、PLpro 和 Rdrp 三個(gè)參與病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的重要蛋白靶點(diǎn)，進(jìn)行化合物篩選。
在自主開(kāi)發(fā)的 AI 藥物虛擬篩選平臺(tái) ID4（Intelligent Digital Drug Discovery and Development）上，晶泰科技比較了已獲 FDA 批準(zhǔn)的 2900 多個(gè)藥物分子和超過(guò) 10000 個(gè)中藥成分分子，初步獲得了 183 個(gè)候選分子，又進(jìn)一步將候選分子范圍縮小到 38 個(gè)。該過(guò)程需要進(jìn)行大量的高精度計(jì)算，但由于阿里云超算的超強(qiáng)算力，原本需要一個(gè)月才能完成的計(jì)算，在一周內(nèi)就得以完成，節(jié)約了 75%的時(shí)間。
在新藥設(shè)計(jì)方面，晶泰科技以病毒上的 Spike 蛋白及其他關(guān)鍵蛋白作為關(guān)鍵靶點(diǎn)。該公司計(jì)算模擬了 S 蛋白和 ACE2 蛋白之間的相互作用，并進(jìn)一步研究了 S 蛋白和 ACE2 的表位，也就是這兩個(gè)蛋白直接接觸的位點(diǎn)，來(lái)揭示關(guān)鍵的多肽片段和氨基酸殘基。同時(shí)還用自由能微擾方法預(yù)測(cè)評(píng)估了表位上的氨基酸如果發(fā)生突變，會(huì)對(duì)病毒的傳染性、致病性有怎樣的影響。在此基礎(chǔ)上，晶泰科技希望預(yù)判病毒可能的突變，并篩選出安全高效、能夠應(yīng)對(duì)病毒耐藥性變異和具有潛在廣譜抗病毒性質(zhì)的藥物。
AI 助力藥物研發(fā)常態(tài)化
為何在疫苗及特效藥的研究中，AI 藥物研發(fā)的出鏡率如此之高？
實(shí)際上，在全球范圍內(nèi)，大型藥企都普遍意識(shí)到在研發(fā)中應(yīng)用 AI 技術(shù)的重要性，并與與 AI 企業(yè)合作，或直接投資 AI 企業(yè)，以實(shí)現(xiàn)在該領(lǐng)域的布局。至今，全球十大跨國(guó)藥企均已全部入局 AI 制藥。
藥企巨頭與 AI 企業(yè)的合作事件統(tǒng)計(jì)如下：
我國(guó)傳統(tǒng)大型藥企也已加入了這一潮流。2018 年，正大制藥集團(tuán)旗下正大天晴與阿里云合作采用 AI 制藥，獲得了全新的化合物篩選方法，與傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法相比，這套新方法可提高篩選準(zhǔn)確率 20%。
2019 年 9 月，江蘇豪森和 Atomwise 宣布，雙方將合作設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)多個(gè)治療領(lǐng)域中多達(dá) 11 種未公開(kāi)靶蛋白的潛在候選藥物。根據(jù)雙方合作協(xié)議，此次合作對(duì) Atomwise 的潛在總價(jià)值將超 15 億美元。
如今，AI 制藥不僅在世界范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用，更重要的是，其已經(jīng)能夠被用于藥物開(kāi)發(fā)的所有主要階段。
為何制藥業(yè)好看 AI？
為何藥企集體轉(zhuǎn)向 AI？
這必須由新藥研發(fā)的特征說(shuō)起。
新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、成本高、成功率低，業(yè)內(nèi)人士喜歡形象地用 3 個(gè)“10”來(lái)描述新藥從研發(fā)上市的過(guò)程：10 年時(shí)間、10 億美金、10%成功率。
例如，過(guò)去 20 年間，藥企 R&D 的投入大概翻了一番，而新批準(zhǔn)的藥物數(shù)量卻沒(méi)有相應(yīng)變化。來(lái)自德勤的數(shù)據(jù)顯示，自 2010 年以來(lái)，12 家主要制藥公司的獲批藥物開(kāi)發(fā)成本已經(jīng)增加了 33％，每年約 16 億美元。
不過(guò)，應(yīng)用 AI 技術(shù)后，這一局面有所改善。
在研發(fā)效率上，晶泰科技 CEO 馬健曾說(shuō)過(guò)：“通過(guò)計(jì)算，能夠幫助藥企優(yōu)先選擇最容易成功的藥物化合物、晶型候選和研發(fā)路線，幫助這些藥物研發(fā)專家趨利避害，減少研發(fā)時(shí)間和試錯(cuò)范圍，尤其是晶型研發(fā)周期，會(huì)從幾個(gè)月甚至一年縮短到幾周到幾個(gè)月?！?/p>
在成功率上，TechEmergence 的研究報(bào)告顯示，AI 可以將新藥研發(fā)的成功率從 12%提升至 14%。這 2%的增長(zhǎng)看似數(shù)目不大，但在 AI 得到廣泛應(yīng)用的情況下，其為生物制藥行業(yè)節(jié)省的資金將是數(shù)十億美元。
在風(fēng)險(xiǎn)率上，來(lái)自高盛的一份人工智能報(bào)告顯示，通過(guò)實(shí)施機(jī)器學(xué)習(xí)和 AI，在獲批藥物的平均年度開(kāi)發(fā)成本為 16 億美元（包括與失敗藥物相關(guān)的成本），或者失敗藥物的年度成本為 300 億美元（這筆資金完全可以平均分配給獲批的藥物群）的情況下，人們有望將藥物開(kāi)發(fā)與發(fā)現(xiàn)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)減半。如此，到 2025 年，全球制藥行業(yè)每年即可節(jié)省約 260 億美元。
所以，擁有三大優(yōu)勢(shì)的 AI，自然會(huì)成為全球藥企和科技公司共同看好的新領(lǐng)域。
什么在阻礙 AI 制藥業(yè)的發(fā)展？
與其他處于前沿科技一樣，，AI 制藥正面臨著行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)監(jiān)管缺失的難題和痛點(diǎn)。
目前，尚無(wú)針對(duì) AI 制藥的政策指導(dǎo)出臺(tái)，也未有直接與 AI 制藥相關(guān)的產(chǎn)品被批準(zhǔn)發(fā)行。
因此，AI 在制藥行業(yè)中，仍處在輔助階段。
一直以來(lái)，制藥業(yè)都是一個(gè)強(qiáng)監(jiān)管的行業(yè)，屬于政策驅(qū)動(dòng)型。同時(shí)，由于藥物直接涉及生命健康，容錯(cuò)率極低，AI 制藥行業(yè)真正走向普及和實(shí)際落地仍然還很遙遠(yuǎn)。
但毋庸置疑的是，一旦需要相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)的確立，AI 勢(shì)必會(huì)更全面、更深入地向醫(yī)藥領(lǐng)域滲透。
除此之外，對(duì) AI+制藥的認(rèn)知度和生物復(fù)雜性的理解提升也有待提高。在決定 AI+藥物研發(fā)質(zhì)量的數(shù)據(jù)問(wèn)題中，如何建立研發(fā)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體系完善數(shù)據(jù)，如何建立風(fēng)險(xiǎn)利益公擔(dān)的共享機(jī)制，也是未來(lái) AI+制藥行業(yè)亟待解決問(wèn)題之一。
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