器官芯片作為近年發(fā)展起來的一門新興技術(shù)，曾在被2016年達(dá)沃斯論壇列為“十大新興技術(shù)”之一，其并不是利用硅電子芯片進行人體器官模擬的模擬器，而是含有真正人體活體細(xì)胞的生物芯片，換句話說，器官芯片不是創(chuàng)造人類整個完整器官，而是仿真人體器官中的最小功能單元，實現(xiàn)藥物或化學(xué)物質(zhì)在非活體環(huán)境中，研究活體環(huán)境的交互反應(yīng)，其在新藥測試、干細(xì)胞研究、組織器官發(fā)育和毒理學(xué)預(yù)測等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用前景。
其中，藥物測試是目前器官芯片應(yīng)用比較廣的一個領(lǐng)域，有科學(xué)家表示，這一點對動物試驗的改變將是顛覆性的。一直以來，人們都是通過動物來試藥，暫且不論用動物做藥物測試是否人道。從實驗準(zhǔn)確性的角度來講，盡管動物與人類共享的基因比例高達(dá)99％，但剩下的1％，仍然會造成極大的變量，從而導(dǎo)致兩個物種之間產(chǎn)生巨大的生理差異。同一種藥物，在動物體內(nèi)和人體內(nèi)的反應(yīng)可能是截然不同的。即便是極小的表達(dá)差異，也會隨著藥物研發(fā)進程的推進而被不斷放大，最終導(dǎo)致整個項目的失敗。
近日，美國麻省理工學(xué)院（MIT）的一個團隊在《科學(xué)進展》發(fā)表了一篇研究文章，該文章稱，他們通過一種在微流控芯片上制作神經(jīng)和肌肉組織的3D模型的方法，借助這種“芯片器官”，觀察到了健康神經(jīng)元與“漸凍”神經(jīng)元的驚人差異，并試驗了兩款仍在臨床測試階段的新藥。
今年3月，著名物理學(xué)家和宇宙學(xué)家史蒂芬·霍金的離世，讓其與之抗?fàn)?5年的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS），再次受到世人關(guān)注。這種俗稱“漸凍癥”的疾病，事實上是一種侵犯脊髓、腦干、大腦運動神經(jīng)元的慢性進展性疾病，支配肌肉運動的神經(jīng)元因為人類尚不明確的原因慢慢變性、損害、死亡，肌肉也因此慢慢失去運動能力，直到死亡。因為這些功能隨著疾病進展逐漸喪失，身體如同被逐漸凍住一樣，故患者被稱為“漸凍人”，平均存活時間僅為3年至5年。
ALS非常罕見，10萬人中大約有4人至6人可能罹患這種疾病。其中，絕大部分患者都是成年以后發(fā)病，該病病因至今不明，部分病例被認(rèn)為可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)。雖然發(fā)病率很低，但ALS對病人的生活質(zhì)量及生命構(gòu)成很大威脅，目前也沒有效果明顯的臨床用藥。但是，科學(xué)家們一直在研究延緩漸凍癥患者病情發(fā)展的方法。
在不斷的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)元和肌肉細(xì)胞之間的連接處，即肌肉神經(jīng)接頭，是模擬“漸凍癥”的關(guān)鍵。數(shù)十年來，科學(xué)家們受限于2D模型結(jié)構(gòu)。
2016年，MIT機械和生物工程教授羅杰·卡姆（Roger Kamm）團隊用微流控芯片技術(shù)首次做出了鼠類肌肉神經(jīng)接頭的3D模型。這是一種在微米尺度的芯片中模擬人體環(huán)境，集成基本操作單元，自動完成分析全過程的技術(shù)。
他們將神經(jīng)元和肌肉纖維分置于芯片上相鄰的兩個隔室內(nèi)。神經(jīng)元會逐漸延展出常常的神經(jīng)突，最終與繞在兩個柔性柱子上的肌肉纖維連接，這些神經(jīng)元用光遺傳技術(shù)編輯過，能在光照控制下刺激肌肉收縮。通過觀察兩個柔性柱子的位移情況，研究人員就能測量肌肉收縮的力度。
在此次發(fā)表的成果中，卡姆團隊用人類神經(jīng)元與肌肉細(xì)胞進行代替。這些神經(jīng)元一部分由健康人群的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）分化而來，一部分由散發(fā)性ALS患者的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞分化而來。
實驗結(jié)果顯示，“漸凍癥”組的神經(jīng)元生長神經(jīng)突的速度更慢，也無法與肌肉纖維建立強有力的連接。此外，神經(jīng)元退化和肌肉細(xì)胞死亡的數(shù)量也更多，兩周之后，ALS運動神經(jīng)元對肌肉建立起的控制力，僅有健康神經(jīng)元的四分之一。
展示“芯片器官”能有效模擬“漸凍癥”之后，卡姆團隊開始探索這個模型的試藥能力。
研究選擇了兩款仍處于臨床測試階段的新藥雷帕霉素（Rapaycin）和伯舒替尼（Bosutinib）。在“芯片器官”上模擬的結(jié)果顯示，兩款藥物都能幫助肌肉在運動神經(jīng)元的刺激下收縮，并提高神經(jīng)元的存活率。更重要的是，兩款藥物各自穿透血－腦屏障（毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障）的能力有限，但同時施用時均能有效地穿透屏障。
目前，卡姆團隊正在與當(dāng)?shù)氐纳锛夹g(shù)企業(yè)合作，計劃收集1000名“漸凍人”的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，在“芯片器官”上進行大規(guī)模藥物試驗。