許睿，李琳芳

　?。ê幽峡萍紝W(xué)院 信息工程學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

　　摘要：蛋白質(zhì)是生物體生命活動中最為核心的物質(zhì)基礎(chǔ)。如何用定量分析的方法識別蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中那些是關(guān)鍵蛋白質(zhì)，或者評價某些蛋白質(zhì)的重要程度，這是蛋白質(zhì)組學(xué)中亟待解決的重要問題之一。從蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞒霭l(fā)，結(jié)合交通網(wǎng)絡(luò)中可達(dá)性的概念，具體量化每一個蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的作用，通過統(tǒng)計(jì)整個蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)資本值的變化量，來衡量蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的重要性，為進(jìn)一步識別關(guān)鍵蛋白質(zhì)提供了理論和實(shí)驗(yàn)的依據(jù)。

　　關(guān)鍵詞：可達(dá)性；網(wǎng)絡(luò)資本評估；關(guān)鍵蛋白質(zhì)；節(jié)點(diǎn)重要性

0引言

　　在生物界，蛋白質(zhì)是各種生物體生命活動中最核心的物質(zhì)基礎(chǔ)，承擔(dān)著一系列生理功能的傳遞、執(zhí)行等功能。在細(xì)胞的一系列生命過程中，有一部分蛋白質(zhì)在其中參與了多個生命過程，而其他蛋白質(zhì)只參加很少的生命過程，通過衡量這些蛋白質(zhì)對于生命活動的影響程度，將前者稱為關(guān)鍵蛋白質(zhì)，將后者稱為非關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

　　如何識別關(guān)鍵蛋白質(zhì)？首先需要對蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的重要性進(jìn)行排序。研究表明，在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中，蛋白質(zhì)所在的位置表現(xiàn)出來的拓?fù)涮匦耘c該蛋白質(zhì)在生命活動中具有的功能有很大的聯(lián)系［1］。因此本文通過分析單個蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)失效前后整個蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)資本下降的程度，來評估該蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的作用大小，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的重要性排序。

1相關(guān)定義說明

　　1.1蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)可達(dá)性

　　在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中，蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的可達(dá)性是指某個蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)與其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系之和，它表示該蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)與其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)相互連接的密切程度，同時反映出該蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的影響力。

　　將蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的每個蛋白質(zhì)抽象為一個節(jié)點(diǎn)，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的作用關(guān)系被抽象為一條邊，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用構(gòu)成了一個無向網(wǎng)絡(luò)。用一個無向圖G表示蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，則在圖G中，有n個蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)構(gòu)成頂點(diǎn)集合V，其中存在任意兩個蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)i、j∈V，G對應(yīng)的鄰接矩陣為矩陣C，用C(i, j)表示蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)i、j之間是否存在直接相互作用，即表示在無向圖G中這兩個蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)是否存在直接連接。

　　在圖G中，dij為蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)i到蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)j的最短路徑長度。蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)j之外的其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)到蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)j的最短距離反映了這些點(diǎn)到蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)j的難易程度，間接地反映了其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)對于蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)j的影響能力或相互作用能力。蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)j的可達(dá)性(Accessibility, Ac)定義為蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)對蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)j的影響之和?？蛇_(dá)性公式為：

　　Acj=∑ni=1,i≠j1dij(2)

　　可達(dá)性描述的是蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間相互影響力之和。對某個蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)而言，該蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)可達(dá)性越大，表明該蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)在與蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間的聯(lián)系也就越密切，對蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的影響力也就越大。將所有蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的可達(dá)性用矩陣的形式表示出來，就形成了該蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的可達(dá)性評價矩陣，記為H(Ac)。

　　在式(3)中，i=1,…,n且i≠n，i表示除去蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)n之外所有其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)，蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)n對應(yīng)的可達(dá)性Ac(n)等于i表示的這些蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)到蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)n的最短距離的倒數(shù)之和。

　　1.2網(wǎng)絡(luò)資本評估

　　對蛋白質(zhì)復(fù)合物內(nèi)部的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)而言，偏重于分析該蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)對蛋白質(zhì)復(fù)合物內(nèi)部的局部影響力，但對整個蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)而言，則需要分析該蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)對整個網(wǎng)絡(luò)功能的全局影響力，因?yàn)橐粋€蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的失效，影響的不僅是其周邊與其直接相連的蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)，還可能會造成其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間的連鎖反應(yīng)，進(jìn)而影響整個蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的功能。為此，本文在節(jié)點(diǎn)可達(dá)性的基礎(chǔ)上定義了蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)資本NC (Network Cost)，用以描述整個蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)相互作用的強(qiáng)弱［2］。網(wǎng)絡(luò)資本NC公式如下：

　　蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的網(wǎng)絡(luò)資本是指整個網(wǎng)絡(luò)中所有蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的可達(dá)性之和，表明整個網(wǎng)絡(luò)內(nèi)所有蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間的相互影響力。

　1.3關(guān)鍵蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)集合

　　關(guān)鍵蛋白質(zhì)集合是指使將某個節(jié)點(diǎn)失效后，蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)資本下降到一定程度（閾值Tmin）時節(jié)點(diǎn)的集合。f(G)為蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)資本值下降函數(shù)，Gc為G去掉節(jié)點(diǎn)集合c后的子網(wǎng)，ΔfNC(Gc)為G變成Gc后網(wǎng)絡(luò)資本的改變值，使ΔfNC(Gc)→Tmin的網(wǎng)絡(luò)元素集合L=C。對于不同的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，它們的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)有很大的差異，因此閾值Tmin必須根據(jù)具體的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)來進(jìn)行確定，本文將閾值Tmin設(shè)置為0.3。

2基于網(wǎng)絡(luò)資本評估的節(jié)點(diǎn)重要性評價標(biāo)準(zhǔn)的有效性分析

　　本章采用基于網(wǎng)絡(luò)資本評估的標(biāo)準(zhǔn)對經(jīng)典的ARPA網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行節(jié)點(diǎn)重要性評估以驗(yàn)證算法的有效性。ARPA（Advanced Research Project Agency）網(wǎng)絡(luò)是研究關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)識別時常常使用的驗(yàn)證網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包括21個節(jié)點(diǎn)和26條邊。ARPA網(wǎng)絡(luò)平均度值在2~3之間，大部分節(jié)點(diǎn)的度值為2。ARPA網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如圖1所示。

　　圖1ARPA網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)圖ARPA網(wǎng)絡(luò)是驗(yàn)證節(jié)點(diǎn)重要性評價標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)。參考文獻(xiàn)［3］提出基于生成樹數(shù)目的節(jié)點(diǎn)重要性評價方法，依據(jù)節(jié)點(diǎn)為網(wǎng)絡(luò)提供最短可用路由的能力來進(jìn)行節(jié)點(diǎn)重要度評價。參考文獻(xiàn)［4］提出了一種利用節(jié)點(diǎn)間關(guān)聯(lián)特性的評價方法，通過定義Node Importance Contribution Matrix來評價網(wǎng)絡(luò)中不同節(jié)點(diǎn)間的連接關(guān)系對節(jié)點(diǎn)重要性的影響。首先依據(jù)參考文獻(xiàn)［3］、［4］中的評價標(biāo)準(zhǔn)分別對于ARPA網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行節(jié)點(diǎn)重要性評價，得到它們對于ARPA網(wǎng)絡(luò)中各個節(jié)點(diǎn)的權(quán)值。然后，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，采用本文中基于網(wǎng)絡(luò)資本評估的節(jié)點(diǎn)重要性評價標(biāo)準(zhǔn)，得到該網(wǎng)絡(luò)中各個節(jié)點(diǎn)的權(quán)值。綜合以上3種方法得到的結(jié)果如表1所示。

　　在表1中，參考文獻(xiàn)［3］得到網(wǎng)絡(luò)中最重要的6個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，其重要度按從大到小排序?yàn)椋汗?jié)點(diǎn)3、14、6、12、2、19，但對于節(jié)點(diǎn)7、8、9、10、11，其重要度均為0.879 7，無法區(qū)分排序。參考文獻(xiàn)［4］得到的節(jié)點(diǎn)重要度按從大到小排序?yàn)?、12、19、6、4、5、11、14、13、18、10、7等。本算法得到的12個重要節(jié)點(diǎn)，其重要度按從大到小排序?yàn)椋汗?jié)點(diǎn)3、12、6、14、2、9、19、4、11、7、15、21。本算法得到的重要節(jié)點(diǎn)與參考文獻(xiàn)［3］有9個節(jié)點(diǎn)重合，與參考文獻(xiàn)［4］有8個節(jié)點(diǎn)重合；如果將參考文獻(xiàn)［3］和參考文獻(xiàn)［4］的結(jié)果合并，則本文得到的前10個重要節(jié)點(diǎn)都是重合的，而且3種算法得到的最關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)都是節(jié)點(diǎn)3。這說明本文采用的方法在網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)重要度評估方面有很好的效果。本文算法給出了12個節(jié)點(diǎn)的重要度，占ARPA網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)總數(shù)的57%。

3結(jié)論

　　本文提出一種衡量蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)重要性的標(biāo)準(zhǔn)，用可達(dá)性具體度量每一個節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的作用，通過分析節(jié)點(diǎn)失效后對整個網(wǎng)絡(luò)資本的影響能力，衡量該節(jié)點(diǎn)的重要性。通過簡單的實(shí)驗(yàn)分析，本文提出的標(biāo)準(zhǔn)可以準(zhǔn)確地識別出網(wǎng)絡(luò)中最重要的節(jié)點(diǎn)，同時可以有效地分析出網(wǎng)絡(luò)中其他重要性比較靠前的節(jié)點(diǎn)。對大型蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)來說，關(guān)鍵蛋白質(zhì)的個數(shù)一般不超過蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)總數(shù)的20%，其中重要度位居前列的TOP 1%和TOP 5%的蛋白質(zhì)是網(wǎng)絡(luò)中最重要的蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)，對蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)整體功能影響最大。因此，本文的標(biāo)準(zhǔn)可以為進(jìn)一步研究關(guān)鍵蛋白質(zhì)的識別方法提供理論和實(shí)驗(yàn)的依據(jù)。

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